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    能取代修美樂成為未來藥王嗎?神奇JAK抑制劑最新匯總

    2022
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    BiG生物創新社
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    2022年,中國和美國均通過了多款JAK抑制劑的上市申請,其中包括第一代非選擇性JAK抑制劑的更多適應癥和多款第二代選擇性JAK抑制劑,這些上市有力證明了JAK抑制劑的強大市場前景。

    前言

    酪氨酸激酶(JAK)家族共有4個成員:JAK1、JAK2、JAK3、TYK2,在多種I型和II型細胞因子受體的信號級聯中發揮重要作用。介導的信號通路JAK-STAT通路調解細胞增殖、分化、凋亡和免疫調節等生理過程,參與腫瘤、血液系統疾病和多種自身免疫性疾病的發病機制。

    作者 | Ting

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    圖1:JAK-STAT介導的細胞因子信號網絡

    目前JAK抑制劑種類較多,主要分為兩類:第一代非選擇性抑制劑和第二代選擇性抑制劑。目前JAK抑制劑的全球藥物研發共有173項,在全球開展臨床試驗460項,已經上市的原研藥有10款(數據來源于藥融云,截至2022年10月17日)。 

    01 、第一代JAK抑制劑 

    2011年,美國批準了全球第一款JAK抑制劑口服藥蘆可替尼。它是一種可逆的JAK1/2抑制劑,由Incyte/諾華公司聯合研發,于2017年進入中國市場,目前已在20多個國家上市。目前蘆可替尼獲批多項適應癥,分別用于治療骨髓纖維化(首款)、真性紅細胞增多癥、移植物抗宿主病,其軟膏制劑被批準用來治療白癜風和特應性皮炎,還有多達十幾項適應癥處于臨床開發階段。

    輝瑞推出的JAK1/3抑制劑托法替尼是全球第二款JAK抑制劑,于2012年在美國首次上市,并于2017年以枸櫞酸托法替布片進入中國市場,也是中國市場上的首款JAK抑制劑藥物。托法替尼是首個用于治療類風濕性關節炎的JAK抑制劑,目前獲批適應癥包括RA、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎、幼年特發性關節炎和強直性脊柱炎。資料顯示托法替尼2021年的銷售額達到24.55億美元,是JAK抑制劑中的領跑者。

    禮來/Incyte合作研發的JAK1/2抑制劑巴瑞替尼于2017年首次獲歐盟批準治療RA,目前已在包括中國在內的12個國家上市,2020年10月又被歐盟獲批用于治療特應性皮炎,2022年5月被FDA批準用于成人COVID-19患者的輔助供氧治療,2022年6月被FDA批準用于斑禿的系統療法(首款)。目前巴瑞替尼的臨床試驗適應癥包括葡萄膜炎、幼年型關節炎、膽汁性肝硬化和系統性紅斑狼瘡等。

    安斯泰來研發的JAK1/2/3/TYK2抑制劑培非替尼于2019年首次在日本獲批用于RA的治療,在中國已經進入申請上市階段。目前全球的在研適應癥有潰瘍性結腸炎和銀屑病。

    Japan Tobacco研發的JAK1/2/3/TYK2抑制劑迪高替尼于2020年在日本被批準用于特應性皮炎的治療,尚未在中國開展研究。目前在研的適應癥有濕疹、盤狀紅斑狼瘡、銀屑病和斑禿等。圖1:第一代非選擇性JAK抑制劑 

    02、第二代JAK抑制劑

    艾伯維研發的JAK1選擇性抑制劑烏帕替尼在2019年被美國批準治療RA,是首個第二代JAK抑制劑,并于2022年進入中國市場。烏帕替尼目前獲批的適應癥除了RA還包括非放射性軸性脊柱關節炎、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎、強直性脊柱炎和銀屑病關節炎,在臨床試驗階段的適應癥包括克羅恩病、血管炎、白癜風和系統性紅斑狼瘡等。

    新基研發的JAK2/FLT3抑制劑菲卓替尼于2019年被美國批準治療骨髓纖維化,目前尚未進入中國市場。其開展的臨床試驗適應癥包括真性紅細胞增多癥、實體瘤和肝病等。

    吉利德研發的JAK1抑制劑非戈替尼在2020年獲歐盟和日本批準用于RA的治療,并于2021年又獲歐盟批準治療潰瘍性結腸炎,目前在中國處于臨床3期階段。非戈替尼的臨床試驗適應癥包括克羅恩病、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、皮膚紅斑狼瘡等。

    輝瑞研發的JAK1抑制劑阿布昔替尼于2021年被英國批準治療濕疹,并于2022年分別被美國和中國批準治療特應性皮炎,目前的臨床試驗適應癥有超敏反應和腎臟疾病等。

    百時美施貴寶研發的TYK2抑制劑氘可來昔替尼在2022年9月被美國批準用于銀屑病的治療,目前的臨床試驗適應癥有銀屑病關節炎、克羅恩病和系統性紅斑狼瘡等。值得注意的是,氘可來昔替尼是首個銀屑病治療的口服藥,也是首款獲批的TYK2抑制劑。

    03、國產原研JAK抑制劑

    目前中國藥企研發的JAK抑制劑全部處于臨床試驗階段,進展最快的只有澤璟制藥的新型JAK1/2抑制劑鹽酸杰克替尼于2022年9月28日向國家藥品監督管理局(NMPA)遞交了用于治療中、高危骨髓纖維化的新藥上市申請,并于2022年10月17日獲批,這是我國首款JAK抑制劑。鹽酸杰克替尼目前進入臨床試驗的適應癥眾多,包括了斑禿、特應性皮炎、銀屑病和強直性脊柱炎等,其中治療重癥斑禿和骨髓纖維化也獲得了美國FDA的臨床試驗批準。

    恒瑞醫藥研發的JAK1抑制劑SHR0302目前有多個適應癥進入臨床試驗階段,包括斑禿、潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎、特應性皮炎、強直性脊柱炎、RA、白癜風和克羅恩病等,其中絕大部分適應癥已經進入臨床3期階段。

    信達生物/Incyte聯合研發的JAK1/2抑制劑IBI-377目前多項臨床試驗的適應癥都處于臨床3期,包括移植物抗宿主病、實體瘤、B細胞白血病和RA等。IBI-377的臨床試驗在美國開展的最多,而在中國的臨床試驗適應癥只有移植物抗宿主病。

    AstraZeneca/迪哲醫藥聯合研發的JAK1抑制劑AZD4205在中國、美國、澳大利亞和韓國針對多種適應癥的治療進入臨床試驗階段,包括外周T細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、肺癌和炎癥性腸炎等。

    無錫福欣醫藥研發的JAK1抑制劑WXFL10203614目前針對RA的研究處于臨床2期階段。

    四川科倫博泰研發的JAK抑制劑KL130008對斑禿和RA的臨床試驗尚處于臨床2期階段。

    微芯生物研發的JAK3/1/TBK1抑制劑CS12192對RA的治療還處在臨床1期階段。

    正大天晴研發的JAK2抑制劑TQ05105針對移植物抗宿主病、骨髓纖維化和腫瘤等的治療目前還處于臨床試驗階段。

    高光制藥研發的JAK/TYK2抑制劑TLL-018目前針對RA、銀屑病和蕁麻疹等疾病的治療都處于臨床1期階段。

    石藥集團研發的JAK/Syk抑制劑SYHX1901對銀屑病、RA和系統性紅斑狼瘡的治療均處于臨床1期階段。

    04、JAK抑制劑何時取代修美樂的藥王地位?

    目前自免市場的藥王當屬修美樂莫屬,而下一代藥王是否會是JAK抑制劑呢?

    JAK抑制劑功能強大,治療領域具有多樣化的特點。目前的適應癥不局限于自身免疫系統的多種疾病,還包括了移植物抗宿主病、骨髓纖維化、腫瘤、斑禿等各類疾病。

    JAK抑制劑想要取代修美樂的藥王地位,就不得不面對它的不良反應問題。多款JAK抑制劑藥物的用藥被限制在TNF抑制劑失敗后的RA患者,而且2021年美國FDA對Xeljanz、Rinvoq和Olumiant均發出了安全警告,指出這些JAK抑制劑“有增加嚴重心臟相關事件、癌癥、血栓和死亡的風險”。但仔細分析會發現FDA要求添加黑框警告的JAK抑制劑多為第一代非選擇性抑制劑,這或許可以通過研發更多特異性較好的第二代選擇性JAK抑制劑來解決。在FDA發出黑色警告后的第二年,也就是2022年,中國和美國均通過了多款JAK抑制劑的上市申請,其中包括第一代非選擇性JAK抑制劑的更多適應癥和多款第二代選擇性JAK抑制劑,這些上市有力證明了JAK抑制劑的強大市場前景。

    在全球各大藥企的共同努力下,小編相信能夠產生更多新的JAK抑制劑及對更多適應癥的治療,JAK抑制劑取代修美樂成為下一個藥王或許不是幻想!

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    關鍵詞:
    JAK,抑制劑,臨床研發,藥企

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